Professeure d'université en pédiatrie et psychiatrie, Rachel Levine, 63 ans, était jusqu'en janvier directrice de la Santé dans l'Etat de Pennsylvanie, chargée notamment de la lutte contre le Covid-19.
Un poste qui lui donne "l'expertise cruciale dont nous avons besoin pour guider les gens à travers cette pandémie", avait déclaré Joe Biden en annonçant sa nomination, en janvier.
Mais des républicains ont critiqué sa gestion de la crise sanitaire en Pennsylvanie.
Rachel Levine a finalement été confirmée par 52 voix contre 48 au Sénat, seules deux sénatrices républicaines s'étant ralliées aux 50 élus du camp démocrate pour approuver sa nomination.
"La Dr. Levine devient la première Américaine ouvertement transgenre à être confirmée par le Sénat, un tournant décisif dans l'histoire des Etats-Unis", a tweeté un responsable de la communication de la Maison Blanche, Matt Hill.
Les associations de défense des personnes LGBT (lesbiennes, gays, bisexuelles, transgenres) ont applaudi cette confirmation.
"C'est un moment historique", qui marque un tournant "important pour la visibilité et l'intégration des personnes transgenres", a réagi Kevin Jennings, le directeur juridique de l'organisation Lambda.
Rachel Levine est également "la plus haute responsable de notre gouvernement à être ouvertement transgenre", a-t-il souligné.
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Son arrivée dans l'administration Biden marque un contraste net avec les mesures jugées discriminatoires envers les personnes transgenres de l'ex-président Donald Trump.
Lors de son discours de victoire à la présidentielle de novembre, Joe Biden avait été le premier président élu américain à inclure les personnes transgenres dans ses remerciements.